Mischsysteme für pharmazeutische Pulver
Das Mischen pharmazeutischer Pulver erfordert eine präzise Kontrolle der Mischguthomogenität, des Entmischungsrisikos, des Containments und der Reinigbarkeit. Hosokawa Micron entwickelt Mischsysteme für pharmazeutische Wirkstoffe (APIs) und Hilfsstoffe – vom schonenden Mischen mit geringer Scherintensität im Nauta® Konus-Schneckenmischer bis hin zu Prozessen mit mittlerer und hoher Scherintensität im Konischen Paddelmischer (CPM) und Cyclomix. Je nach Prozessanforderung können die Systeme Zuführung, Dosierung, Flüssigkeitszugabe, geschlossene Beschickung und Entleerung sowie CIP-Reinigung und SIP-Sterilisation umfassen.
Die Anwendungen reichen von Vormischungen und niedrig dosierten Formulierungen bis hin zur Direktverpressung und zu Pulvern für Trockenpulverinhalatoren (DPI). Bei der Tablettenherstellung folgt auf das Mischen häufig eine Nass- oder Trockengranulierung, während geeignete Formulierungen direkt verpresst werden können. Die Wahl des Mischers und der Prozessschritte hängt unter anderem von der Kohäsion der Pulver, Unterschieden in Schüttdichte und Partikelgröße, der erforderlichen Mischenergie sowie den relevanten Sicherheits- und regulatorischen Anforderungen ab. Versuche in unserem Versuchszentrum helfen, die Prozessauswahl zu überprüfen und die Skalierung von der Forschung und Entwicklung bis zur Produktion vorzubereiten.
Nass- und Trockengranulierung
Bei der Tablettenherstellung ist eine homogene Mischung nur ein Teil der Herausforderung. Die Formulierung muss außerdem geeignete Fließ- und Kompressionseigenschaften aufweisen und während der Entleerung, des Transports und der Zuführung zur Tablettenpresse eine gleichmäßige Wirkstoffverteilung gewährleisten. Unterschiede in Partikelgröße, Schüttdichte und Kohäsion zwischen Wirk- und Hilfsstoffen können das Entmischungsrisiko erhöhen.
Die Nassgranulierung kann das Fließ- und Kompressionsverhalten verbessern, erfordert jedoch in der Regel zusätzliche Prozessschritte wie Flüssigkeitszugabe, Granulierung, Trocknung und Siebung. Bei der Trockengranulierung entfällt die Flüssigkeitszugabe, was insbesondere bei feuchtigkeitsempfindlichen Formulierungen vorteilhaft sein kann. Allerdings müssen die Entstehung von Feinanteilen und die Eigenschaften des resultierenden Granulats berücksichtigt werden.
Beide Verfahren haben ihre Berechtigung, abhängig von der jeweiligen Formulierung und den Anforderungen der nachgeschalteten Prozesse.
Vorteile der Direktverpressung
Bei geeigneten Formulierungen ermöglicht die Direktverpressung, eine trockene Pulvermischung ohne vorherige Granulierung direkt zu Tabletten zu verpressen. Dadurch lassen sich Produktionsabläufe vereinfachen, Materialtransfers reduzieren und potenziell Zeit und Energie einsparen. Voraussetzung sind jedoch ausreichende Fließ- und Kompressionseigenschaften sowie eine stabile Mischguthomogenität während des gesamten Prozesses. Diese Eigenschaften hängen von der Formulierung, den Rohstoffeigenschaften und der Anlagenkonfiguration ab.
Der Nauta® Konus-Schneckenmischer ermöglicht das schonende Mischen pharmazeutischer Pulver bei geringer Scherintensität. Sein flexibler Füllgradbereich und die Möglichkeit einer mehrstufigen Zugabe von Inhaltsstoffen machen ihn für zahlreiche Mischaufgaben geeignet, einschließlich der Herstellung niedrig dosierter Formulierungen.
Abhängig von der Formulierung und dem Anlagenlayout kann der Mischer direkt mit nachgeschalteten Anlagen verbunden werden, um Materialtransfers zu reduzieren und das Entmischungsrisiko zu minimieren. Ob auf eine Granulierung verzichtet werden kann, muss durch Formulierungsuntersuchungen, Prozessversuche und Validierung nachgewiesen werden.
Komplettlösungen für Mischsysteme
Bei Hosokawa Micron betrachten wir die Entwicklung eines Mischsystems ganzheitlich – einschließlich der vor- und nachgeschalteten Prozesse. Dabei berücksichtigen wir vier zentrale Aspekte: die Beschickung des Mischers, den Mischprozess im Behälter, die Entleerung und die Reinigung. Für die sichere Beschickung und Entleerung hochwirksamer oder gefährlicher Materialien können beispielsweise kundenspezifische Andocksysteme mit Hubvorrichtungen oder Split-Butterfly-Ventilen integriert werden.
Während des Mischprozesses berücksichtigen wir alle zusätzlich einzubringenden Inhaltsstoffe und deren Einfluss auf den Prozess. Dazu gehören auch Flüssigkeiten, die während des Mischvorgangs bei Bedarf erwärmt oder gekühlt werden können. Nachgeschaltete Anlagen wie Desagglomeratoren, Siebe und Konusmühlen lassen sich bei Bedarf integrieren, beispielsweise zur Auflösung von Agglomeraten oder zur Einstellung der gewünschten Partikelgrößenverteilung.
Die konische Behälterform und das von oben angetriebene Mischwerkzeug des Nauta® Konus-Schneckenmischers tragen dazu bei, das Entmischungsrisiko während der Entleerung zu minimieren. Je nach Anlagenlayout kann der Mischer direkt über einer Tablettenpresse positioniert werden, wodurch zusätzliche Materialtransfers und Handhabungsschritte entfallen. Diese Konfiguration kann helfen, die Mischguthomogenität während des gesamten Prozesses zu erhalten, abhängig von den Eigenschaften der Formulierung und den nachgeschalteten Anlagen.
Reinigung
Die Reinigung ist ein wesentlicher Bestandteil der pharmazeutischen Pulververarbeitung, insbesondere beim Umgang mit hochwirksamen oder gefährlichen Stoffen. Hosokawa Micron bietet integrierte Cleaning-in-Place- (CIP) und Sterilisation-in-Place-Lösungen (SIP) einschließlich der zugehörigen Steuerungssysteme. Je nach Anlagenkonfiguration können die entsprechenden CIP/SIP-Skids dauerhaft angeschlossen bleiben. Dadurch werden manuelle Handhabungsschritte reduziert und die Risiken von Kreuzkontamination und einer Exposition des Bedienpersonals minimiert.
Unsere Anlagen werden unter Berücksichtigung der geltenden regulatorischen Anforderungen und kundenspezifischen Spezifikationen entwickelt. Die zugehörige Dokumentation unterstützt die Anlagenqualifizierung und Prozessvalidierung.
Praktische Versuche im kleinen Maßstab
Eine frühzeitige Einbindung in die Entwicklung pharmazeutischer Formulierungen kann helfen, die geeignete Mischtechnologie und Prozesskonfiguration zu bestimmen. Da jede Formulierung unterschiedliche Anforderungen stellt, müssen Faktoren wie Mischguthomogenität, Fließverhalten, Entmischungsrisiko und Anforderungen an nachgeschaltete Prozesse sorgfältig untersucht werden.
Beispielsweise kann es vorteilhaft sein, Vormischungen herzustellen und anschließend die Hilfsstoffe im selben Nauta® Konus-Schneckenmischer zuzugeben, anstatt den Mischprozess auf mehrere Schritte aufzuteilen. In unserem Versuchszentrum in den Niederlanden können Kunden solche Möglichkeiten anhand praktischer Versuche mit ihren eigenen Materialien untersuchen. Die Ergebnisse liefern wertvolle Erkenntnisse über das Mischverhalten und helfen bei der Bestimmung geeigneter Prozessparameter und Anlagenkonfigurationen.
Bei geeigneten Formulierungen kann die Direktverpressung den Herstellungsprozess vereinfachen und die Prozesskosten senken. Dies kann auch bei der Optimierung bestehender Produkte oder Produktionsprozesse von Vorteil sein, sofern die erforderlichen Formulierungsuntersuchungen und Validierungsanforderungen berücksichtigt werden.
Langjährige Erfahrung
Hosokawa Micron verfügt über umfangreiche Erfahrung in der Entwicklung skalierbarer Mischtechnologien für die pharmazeutische Industrie, von der Forschung und Entwicklung bis zur großtechnischen Produktion. Neben dem Nauta® Konus-Schneckenmischer für schonende Mischprozesse mit geringer Scherintensität bieten wir den Konischen Paddelmischer (CPM) für das Mischen bei mittlerer Scherintensität sowie den Cyclomix für die intensive Verarbeitung kohäsiver Pulver an, beispielsweise bei der Herstellung von Formulierungen für Trockenpulverinhalatoren (DPI).
Die erforderliche Mischenergie hängt unter anderem von den Pulvereigenschaften (insbesondere Kohäsion und Partikelgröße), den Anforderungen an das Endprodukt sowie den Prozess-, Sicherheits- und Anlagenanforderungen ab. Auf dieser Grundlage entwickelt Hosokawa Micron maßgeschneiderte Mischlösungen für die jeweiligen Kundenanforderungen.
Wir beraten Sie gerne
Unsere Prozessspezialisten helfen Ihnen, die passende Lösung für Ihre Materialien, Prozessanforderungen und Produktionsziele zu finden.
Zugehörige Anlagen
Nachhaltige Verfahrenstechnik
Hosokawa Micron B.V. engagiert sich für nachhaltige und verantwortungsvolle Verfahrenstechnik. Unser Umweltmanagementsystem ist nach ISO 14001 zertifiziert; mit unserer EcoVadis-Silbermedaille zählen wir zu den besten 3 % der bewerteten Unternehmen im Spezialmaschinenbau.
